本文配圖均來源于：Chiara Pavan 等. A cloaked human stem-cell-derived neural graft capable of functional integration and immune evasion in rodent models. Cell Stem Cell, 2025, 32 (5): 710-726.e8. DOI: 10.1016/j.stem.2025.03.008

01 研究背景

細胞治療是當前生物醫藥領域最具顛覆性的治療策略之一，其核心價值在于突破了傳統藥物 “對癥治療” 的局限，通過 “細胞替代、修復或增強機體功能” 實現對疾病的 “病因性干預”—— 不僅能攻克腫瘤、神經退行性疾病等難治性疾病的治療瓶頸，更有望推動醫學從 “疾病治療” 向 “組織再生、功能重建” 升級，是未來精準醫療與再生醫學的核心支柱。

細胞治療主要覆蓋三大核心領域：

1.腫瘤治療：如 CAR-T 細胞療法已獲批用于血液瘤（如淋巴瘤、白血?。?，解決傳統放化療難以根治的難題；

2.神經退行性疾病：帕金森病、阿爾茨海默病等依賴 “神經元替代”，細胞治療是唯一可能逆轉病理的方向；

3.組織器官修復：如干細胞治療心肌梗死、糖尿病足等，通過細胞分化 / 旁分泌功能修復受損組織。

而在全球疾病負擔與醫學研究領域，神經性疾病是一類高發病率、高致殘率、高社會成本的重大疾病，僅帕金森病全球患者超千萬，且隨人口老齡化呈快速增長趨勢。而細胞療法治療帕金森病等神經疾病時，異體細胞移植易引發免疫排斥，長期使用免疫抑制劑會帶來嚴重副作用，且存在致瘤風險。

02 研究流程

A cloaked human stem-cell-derived neural graft capable of functional integration and immune evasion in rodent models，開發了一種hPSC系（稱為H1-FS-8IM），首次實現人干細胞神經移植物在嚙齒類模型中兼具免疫逃逸、功能整合與可控安全，成為適用于帕金森細胞療法的可行產品。

H1-FS-8IM 細胞系的體外功能

驗證與體內帕金森治療研究流程

圖1：H1-FS-8IM隱形細胞系的

構建及神經分化能力的驗證

本研究模擬胎盤和癌細胞的免疫逃逸機制，分兩輪用不同轉座子系統將 8 種免疫調節基因（PDL1、CD200、CD47、HLAG、FASLG、SERPINB9、CCL21、MFGE8）轉入 H1 人多能干細胞（hPSC）：

第一輪用 PiggyBac 轉座子插入 4 個基因并經嘌呤霉素篩選；第二輪用 SleepingBeauty 轉座子插入剩余 4 個基因并帶熒光報告基因，構建 H1FS8IM 細胞系，引入 HSVTK 自殺基因（與 CDK1 轉錄關聯）。通過qPCR、免疫熒光實驗等驗證H1-FS-8IM 細胞經基因編輯后其多能性、三胚層分化能力無顯著變化，是具備正常分化潛能的多能干細胞（圖1）。

圖2:免疫細胞共培養測試H1-FS-8IM

逃避免疫細胞檢測的能力

初步為了確認H1-FS-8IM的免疫逃避能力，將H1-FS和H1-FS-8IM與免疫細胞：PBMCs、巨噬細胞、NK細胞共培養，細胞流式顯示：

H1-FS-8IM 組的 CD45 + 細胞數量、增殖指數顯著低于H1-FS 組，說明其能抑制白細胞的活化增殖，H1-FS-8IM 組的 CD3 + 細胞數量、增殖指數遠低于H1-FS 組，證明其可有效抑制 T 細胞的活化，H1-FS-8IM 組的促炎因子（IFN-γ、TNF-α）水平顯著降低，說明其能減少免疫炎癥反應；

以及通過免疫熒光實驗（圖2H-L）進行定量統計：神經元（品紅）無差異，但H1-FS-8IM中CD45+巨噬細胞（綠色）較H1-FS共培養減少，證明H1-FS-8I在體外表現出能夠逃避多種參與移植物排斥的免疫細胞群的能力（圖2）。

圖3：植入H1-FS-8IM 或hPSC的NSG小鼠模型

為了證明H1-FS-8IM能夠規避免疫檢測，研究人員首先構建了NSG 小鼠，NSG小鼠是一種重度免疫缺陷小鼠，向NSG小鼠體內移植人CD34+造血干細胞，可重建人的免疫系統，再向該小鼠中注射H1-FS-8IM 或hPSC，構建小鼠模型。通過免疫組織化學染色顯示：

H1-FS-8IM 組（Bii）與H1-FS 組（Bi）相比，hNCAM 陽性區域（人源神經細胞黏附分子，用于特異性標記移植的人源神經元）持續存在，證明免疫隱形改造使移植物在體內長期存活；

通過移植物核心定量指標顯示（圖3C-E），H1-FS-8IM 組移植物體積顯著大于 H1-FS 組，證明其存活能力更強，H1-FS-8IM 組移植物形態規則，神經元分布均勻，證明其體內微環境更穩定的；

TH?細胞數量顯著更多，說明其定向分化功能未受免疫改造影響；且H1-FS-8IM 組的 GFAP 密度顯著更低，說明其引發的炎癥反應更弱（圖3H）；H1-FS-8IM 組的神經元軸突投射數量更多，證明其能更好地與宿主神經環路實現功能性整合（圖3I）。

核心結論：H1-FS-8IM 神經移植物在體內可長期存活、高效分化為多巴胺能神經元，同時減少炎癥反應并實現功能整合，驗證了其作為細胞治療產品的體內有效性。

圖4：HSV-TK/GCV 自殺基因系統的

體外安全性與體內精準清除驗證

針對免疫逃逸的主要擔憂之一就是會引發惡性腫瘤的風險，之前研究人員向 H1-FS-8IM 細胞中轉入了HSV-TK 基因，通過GCV（更昔洛韋）處理，可針對異常增殖的細胞啟動HSV-TK 自殺基因系統，精準識別增殖細胞并誘導其凋亡。

隨后研究人員利用GCV處理DIV13 vmDA 神經元及DIV13 vmDA 神經元與免疫細胞共培養體系，通過免疫熒光染色及細胞流式分析發現，H1-FS-8IM細胞中激活自殺系統的同時對其免疫逃逸作用沒有顯著影響（圖4A-D）。

以免疫缺陷裸鼠為模型，驗證更昔洛韋（GCV）對 H1-FS-8IM 神經移植物的安全管控作用：GCV 處理組的H1-FS-8IM 神經移植物在顯著清楚異常增殖細胞的同時，不損傷其包括移植物體積、移植物細胞密度、神經元分化狀態及體內微環境等正常功能（圖4E-O）,為該細胞的臨床安全應用提供了體內證據。

圖5：H1-FS-8IM 移植物在帕金森

模型裸鼠中的長期存活與功能驗證

最后為了評估H1-FS-8IM細胞對帕金森疾病的實際效用，研究人員通過采用 6-OHDA 誘導裸鼠構建帕金森模型（損傷多巴胺能神經元），隨后移植 H1-FS 或 H1-FS-8IM 移植物，長期追蹤其治療效果。

結果顯示：在H1-FS和H1-FS-8IM衍生的神經移植物均顯示運動功能改善，旋轉不對稱在20周內完全逆轉（見圖 6C），未觀察到移植物大小、HNA細胞總數或細胞密度的顯著差異（見圖 6D–6F）。同樣，神經元計數（圖6G–6I）在兩個移植組之間也無差異。

核心結論：H1-FS-8IM 神經移植物在帕金森模型裸鼠中可長期存活、分化為多巴胺能神經元，并與宿主腦區實現功能整合，最終改善模型動物的運動功能，驗證了其作為帕金森細胞治療產品的潛力。

03 研究意義

本文報道了一種免疫隱形功能與自殺基因系統的H1-FS-8IM 多巴胺能神經元移植物，突破了帕金森病細胞替代治療中“免疫排斥” 與 “安全性” 兩大瓶頸，通過早期治療前藥更昔洛韋（GCV），及時激活自殺開關，也可用于豐富移植物內早期出生的多巴胺神經元，同時防止后生非多巴胺細胞過度生長，從而使移植物組成更可預測，純度更高，從而預期功能性增強。

采用H1-FS-8IM系，不僅為帕金森病治療帶來新希望，未來，也可能適用于如中風、癲癇和亨廷頓舞蹈病等許多其他可行的神經疾病，為其提供新的治療思路。

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